“世界上过40%的西药，都以GPCRQG蛋白偶联受体Q作为靶炏VGPCR?00余种Q而目前结构被破解的只有五十余U。”眼前的吴蓓丽，留着及腰的飘途R发，w着及膝的清丽短裙，谈到U研时眉头一y，严肃的像换了一个hQ{而又满眼随性、欢W恣意?/span>
解锁更多?/span>GPCRl构Q探索重大疾病的发病机制q研发相兌物，中科院上物研I所吴蓓丽在q条路上已经C十二q_今年才刚40岁。她说自己最喜欢的体育赛事是F1Q世界一U方E式锦标赛）Q但很难她瘦削的nw与狂野的赛车联pd一赗?/span>
事实上，一q发?/span>3顶U学术期刊论文，7q“解锁?U与重大疄药物研发相关的GPCR晶体l构Q联合研发抗艾滋病病毒药物……吴蓓丽在自qU研领域里也“狂野”地前进着Q没有赛车的张扬Q但同样享受着车手沉浸赛道的赤诚和喜?zhn)?/span>
实验室里初尝U研的喜(zhn)?/strong>
GPCR是细?yu)表面蛋白中最重要的一大类Q吴蓓丽把它比喻成细?yu)与外界交流的“信号兵”。解析GPCR的三l结构，揭示“信号兵”对信号的特异性识别机制及信号传导机制Q可以ؓ靶向GPCR的药物研发提供线索和依据?/span>
2007q_吴蓓丽与丈夫一起到国Scripps 研究所q行博士后的研究Q科研伉俪在同一个实验室开启了各自的GPCRU研N?/span>
三年后的一个傍晚，吴蓓丽在家中陪伴到美探亲的父母，H然收到丈夫从实验室发来的邮Ӟ内容是三q尝试无果的CXCR4蛋白晶体照片。丈夫说Q“你看，你的CXCR4蛋白晶体出来啦！”回忆v当时的情形，吴蓓丽仍不禁双手快速地拍打着桌子Q眼角眉梢透着喜?zhn)和光芒，Ȁ动地像个孩子?/span>
CXCR4?00余种GPCR中的一U，“世U杀手”艾滋病的两个“内应”之一。要扑ֈ该蛋白质分子与细?yu)的“勾l”机Ӟq断其“发挥作用”，首先必须破解其三l结构，其中重要一步是制备蛋白的晶体。ؓ此，吴蓓丽三q间做了无数假设与尝试，不断调整各种实验条gQ但依然无果。就在看似没有Q何成功迹象的焦灼阶段Q她勇敢试了一个曾认ؓ不太可能的方法，却得C期待已久的结果?/span>
2010q?0月，吴蓓丽在Science上成功发表了CXCR4蛋白的三l结构。那一ȝ喜?zhn)之情Q一如再ơ感受到了三q前Q导师Raymond Stevens教授领导的团队解析出世界上第一个h源GPCR蛋白的晶体结构时Q大家在实验室开香槟庆祝的心情?/span>
不过Q这一ơ开香槟的主角是自己?/span>
“炼”出抗艾新药
2011q_吴蓓丽带着解析CXCR4l构的成功经验回C物所Q组ZGPCRl构生物学研I^収ͼq先后收?UGPCRl构Q实C我国GPCRl构定的零的突破。其中包括艾滋病病毒的另一“内应”——CCR5?/span>
此前Q全球唯一针对CCR5靶点的抗艾药物马拉维诺已l上市，但其作用机制q不清晰。GPCR的结构解析，揭示了马拉维诺抵抗艾滋病病毒感染的作用机Ӟ也让U学家们q一步理解了艾滋病病毒的感染机制?/span>
今年5月，吴蓓丽与上v药物研究所所长蒋华良院士、柳U教授等人，在计机模拟、化合物合成和药理功能筛选等斚wq行合作Q最l获得了高质量的蛋白质晶体，成功解析了CCR5的三l结构，q研发出一U新型的CCR5拮抗剂候选药物——塞拉维诺?/span>
据?zhn)塞拉l诺在药效、毒副作用、用药量{多个方面都明显优于马拉l诺。目前，塞拉l诺已进入(f)床试验阶Dc?/span>
此外Q?/span>2018q?月，吴蓓丽课题组首次定了神l肽Y(ji)受体Y1R分别与两U抑制剂l合的高分L率三l结构，为治疗肥胖和p尿病等疄的药物研发提供了重要的依据?/span>
“不x步于实验室。”吴蓓丽_从Scripps 研究所回到上v药物研究所Ӟ想好了要将所学{化ؓ实际应用Qؓȝ疄和药物开发尽一份薄力?/span>
“n受科研相对纯_的乐趣?/strong>
GPCR三维l构的共同点?个弹一L(fng)螺旋柱，中间围成一个“口袋”空_通常也认Z可别就在这个“口袋”内部发生。但在解析抗血栓药物靶标P2Y1R的过E中Q吴蓓丽发现Q其信号识别发生在分子外表面Qƈ不在传统认知的“口袋”内。“这l了学界一个激励，一切皆有可能。”吴蓓丽说?/span>
吴蓓丽最喜欢?/span>F1赛R手被UCؓ“天才R手”。与“天才R手”对照，吴蓓丽说自己q不是天才，只是多了些不辄的不|休的“执拗”和沉心静气的坚持?/span>
“很多h问我Q做U研很辛苦吧Q其实我q不觉得辛苦Q科研是相对Ua的，不受其他事务所扎ͼ喜怒哀乐都很简单。”当实验按预期获得成功，便感到快乐；如果p|Q再d找新的\径。没有终点，但有无限可能?/span>
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